Биодеградируемые коронарные стенты: in vivo деградация железа

А.Н. Оганесян¹, А.М. Даллакян¹, А.С. Погосян¹, Н.М. Оганесян¹, А.В. Азнаурян², Н.Б. Тавакалян³
1 Научный центр радиационной медицины и ожогов МЗ РА,
2 Ереванский государственный медицинский университет им. М. Гераци, 3Ереванский Институт «Пластполимер»,
г. Ереван

Последние десятилетия ознаменовались большими успехами в лечении различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, что, прежде всего, обусловлено лечением пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) установкой коронарных стентов во время перкутанной транслюминальной ангиопластики [2]. В медицине под термином «стент» обозначается каркас из растягиваемой проволоки, который вводят в какой-либо проток (например, в артерию, желчные протоки и др.) с целью предотвращения сужения его диаметра и улучшения тока жидкости через него. Стенты применяются, в основном, в сосудистой хирургии для расширения диаметра артерии и восстановления по ней нормального кровотока. Чаще всего метод стентирования используется в хирургии коронарных сосудов, а также в лечении заболеваний периферических артерий, вен, желчных протоков, пищевода, трахеи, толстой кишки, бронхов, мочеточников и уретры.

В настоящее время в медицинской практике применяют металлические коронарные стенты из нержавеющей стали и титана как «голые», так и с полимерными и лекарственными покрытиями [4]. Эллюирующие лекарственные вещества стенты (DES) были разработаны для предотвращения развития рестеноза сосудов, часто наблюдаемого после их имплантирования. Открытие DES было самым большим достижением в разработке стентов. DES, покрытые ингибиторами клеточного цикла, казались весьма обнадеживающими для дальнейшего снижения вероятности рестеноза до практически ничтожных величин. Однако, рестеноз все еще остается главным недостатком этой новой техники. Хотя были продемонстрированы эффективность и безопасность DES, после внедрения DES возникли проблемы поздних ангиографических тромбозов. Широкое внедрение в клиническую практику стентов с антипролиферативным покрытием снизило актуальность проблемы рестеноза, но не решила проблему полностью [1].

Возникшие ограничения по применению DES возобновили интерес к биоразлагаемым стентам. Такие проблемы, как поздний рестеноз, механическая закупорка устий боковых ветвей, ухудшение прилегания стента к стенкам сосуда, свидетельствуют о необходимости разработки полностью растворяющегося стента. Имплантация биодеградируемых стентов особенно актуальна в ряде ситуаций. Так, биодеградируемые стенты могут быть установлены в месте изгибов артерий и не только коронарных. Кроме того до сих пор остается открытым вопрос: почему инородное устройство (металлический стент) должно оставаться в коронарном русле? Металлические стенты в артериальных сосудах снижают диагностическую ценность магнитно-резонансной томографии (МРТ) и многослойной компьютерной томографии (МСКТ).

Материалом для биодеградируемых стенов могут быть биорассасывающиеся полимеры и металлы типа чистого железа или магния. Полимерные биоразлагаемые стенты имеют несколько ограничений. Их прочность ниже, по сравнению с металлическими стентами. Полимерные стенты – рентгенопрозрачны, что затрудняет определение их точного расположения. Кроме того, трудно развернуть стент гладко и точно без флуороскопической визуализации. Поэтому значителен интерес к металлическим биоразлагаемым биоматериалам [3]. Магний рассасывается за несколько дней, и в этом плане большой интерес вызывает чистое железо. Железо - элемент, абсолютно необходимый для жизни, суточная потребность человека в нем составляет до 18мг. Только избыточная доза (200мг и более) может оказать токсическое действие, передозировка железа угнетает антиоксидантную систему организма. Кроме того, механические свойства железа сопоставимы со свойствами металлических сплавов для постоянных сердечно-сосудистых имплантантов.

Современные научные исследования нацелены на интенсивный поиск железа для сердечно-сосудистых стентов с умеренной и однородной деградацией [5]. Скорость растворения стента должна быть такой, чтобы сосуд успевал покрыться вновь растущими клетками интимы. Деградация чистого железа in vivo и in vitro зависит от многих параметров, и все еще не полностью изучена.

Материал и методы

В настоящей работе были изучены модельные стенты из чистого железа. Из железного слитка (Ереванский завод чистого железа) получена фольга толщиной 180-260мкм.

Лазерной резкой из железной фольги изготовлены изделия разной конфигурации, обработанные механически и ультразвуком.

Оценку биологического действия проводили в соответствии с рекомендациями ГОСТ Р ИСО 10993.6-99 Часть 6. «Исследование местного действия после имплантации».

В качестве экспериментальных животных использованы белые крысы весом 180-200 грамм по 3 особи на эксперимент. Имплантанты одинаковой конфигурации и одного и того же веса после стерилизации помещались и в подкожную ткань, и в мышечную ткань крыс. Имплантационный период составлял от 1 до 12 недель. Биологическую реакцию оценивали макроскопическим исследованием участка имплантации и гистологическим исследованием окружающей ткани. Деградацию образца в invivo уловиях оценивали по потере веса за имплантированный период.

Результаты и обсуждение

Биодеградируемые железные стенты имеют перспективы и их разработке уделяется большое внимание в последние годы. Железные стенты, как и любые другие искусственные материалы, перспективные для использования в сердечно-сосудистой хирургии, необходимо подвергать комплексным медико-биологическим испытаниям.

Нами исследовано местное действие имплантированных образцов чистого железа на живую ткань. Метод позволил одновременно определить процент деградации имплантированного образца железа.

Для оценки биологической реакции подкожной ткани крыс на имплантируемый материал использовали разные образцы чистого железа. Независимо от периода имплантации никаких негативных проявлений в поведении животных не наблюдали. Деградация же образцов зависела как от периода имплантации, так и от формы, типа поверхности, метода обработки металла. Механически вырезанный кусочек железа (брусочек 18мг) показал деградацию до 55,5 % за 4 недели. А образцы в форме дисков (круг диаметром 4мм, толщина 180мкм) аналогичного веса, вырезанные методом лазерной резки, подвергались деградации значительно медленне – деградация за 1 неделю составила - 2,7± 0,2 %; за 8 недель – 6,05± 0,15 %; и за 12 недель – 12,5± 0,5 %.

При разработке биодеградируемых стентов важно, чтобы при рассасывании не наблюдалась фрагментация. Подкожная имплантация на период 12 недель показала, что образец в виде круга сохранил свою форму и имел очаги коррозии на поверхности, а образец фигурной резьбы подвергся фрагментации.

После извлечения подкожно имплантированных на 12 недель образцов проведена гистологическая оценка. Гистологические исследования кожи и подкожной клетчатки экспериментального материала свидетельствовали о сохранности слоев кожи: эпидермиса и дермы. Многослойный плоский ороговевающий эпителий был сохранен, местами истончен. Обнаруживались дистрофически измененные кератоциты. Роговой слой тонкий. Сосковый слой дермы представлен волокнистой соединительной тканью. В сетчатом слое выявлялись большое количество потовых и сальных желез, а также умеренно выраженные лимфо-гистиоцитарные скопления. Коллагеновые волокна набухшие, кологенизированы, капилляры в большом количестве.

Для оценки реакции мышечной ткани экспериментальных животных на имплантируемый материал образцы железа были помещены в мышечную ткань крыс на 12 недель. Имплантированные образцы разной конфигурации были изготовлены в атмосферах азота и аргона, так как известно, что железо обладает большим сродством к кислороду, особенно во влажном воздухе. Образцы железа одинаковой формы, изготовленные лазерной резкой в разных атмосферах, имели различную степень invivoбиодеградации. Результаты исследований показали, что изделия, вырезанные в атмосфере азота, деградировали в 1,5-2 раза медленнее. Непосредственно с азотом железо не взаимодействует, но при нагревании в атмосфере аммиака на его поверхности образуется очень твердое соединение (процесс в технике называется «азотированием»). Видимо, при лазерной резке в атмосфере азота также происходит изменение поверхности.

Образец сетчатой формы, изготовленный в атмосфере аргона и обработанный ультразвуком, после внутримышечного имплантирования на период 12 недель деградировал полностью. После вскрытия проведены гистологические исследования прилегающих к металлу тканей. Исследуемый материал представлял собой поперечно-полосатую мышечную ткань (скелетную). Пучки мышечных волокон были сохранены. По периферии волокон располагались многочисленные ядра. Поперечно-полосатая исчерченность выявлялась во всех полях зрения. Местами обнаруживались единичные лимфо-гистоцитарные скопления. Межмышечная соединительная ткань была без видимых особенностей.

Результаты иследований по имплантации в подкожную и мышечную ткань образцов чистого железа показали, что invivoбиодеградация железа определяется типом поверхностей, видом обработки изделия. Железные стенты могут преждевременно потерять механическую стабильность из-за их корродируемой деградации в тонких местах, изгибах узора элементов стента. Деградационная активность образцов из чистого железа при имплантации под кожу и в мышечную ткань значительно ниже invitro биодеградации в модельных средах. Более полные сведения о invivoбиодеградации железа дадут проводимые в настоящее время экспериментальные исследования деградации образцов различной обработки в кровеносном русле.

Список литературы

1. Крылов А.Л. Проблемы коронарной ангинопластики, которые не смогли разрешить стенты с антипролиферативным покрытием / Кардиология 2009. № 5,c.69-74.

2. Руководство по рентгеноэндоваскулярной хирургии сердца и сосудов / Бокерия Л.А., Алекян Б.Г. (ред.) – М.:НЦССХ им.А.Н. Бакулева РАМН, 2008.

3. Hermawan H., Dubй D., Mantovani D. Review Developments in metallic biodegradable stents / Acta Biomaterialia, 2010. Vol. 6, P. 1693–1697.

4. Mani G., Feldman M.D., Patel D., Agrawal C. M. Review. Coronary stents: A materials perspective / Biomaterials, 2007. Vol. 28, P. 1689–1710.

5. Moravej M., Purnama A., Fiset M., Couet J., Mantovani D. Electroformed pure iron as a new biomaterial for degradable stents: In vitro degradation and preliminary cell viability studies / Acta Biomaterialia, 2010. Vol. 6, P. 1843–1851.

Назад к списку